MSD Sharp & Dohme GmbH (in den Vereinigten Staaten und Kanada bekannt als Merck & Co., Inc. mit Sitz in Rahway, New Jersey, USA) gab kürzlich bekannt, dass die Europäische Kommission Pembrolizumab, die Anti-PD-1-Therapie von MSD, als Monotherapie zur Behandlung von Tumoren mit hochfrequenter Mikrosatelliten-Instabilität (microsatellite instability-high, MSI-H) oder einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (deficient mismatch repair, dMMR) bei Erwachsenen mit folgenden Tumorentitäten zugelassen hat:
• nicht resezierbares oder metastasierendes Kolorektalkarzinom nach vorheriger Fluoropyrimidin-basierter Kombinationsherapie;
• fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt;
• nicht resezierbares oder metastasierendes Magen-, Dünndarm- oder biliäres Karzinom mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach mindestens einer vorherigen Therapie.
Dies ist die zweite Zulassung für Pembrolizumab in Europa, die auf dem Biomarker MSI-H/dMMR basiert. Pembrolizumab ist auch zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden Kolorektalkarzinoms mit MSI-H oder dMMR bei Erwachsenen zugelassen.
„Unser Unternehmen hat große Erfahrung, was die Anwendung der Präzisionsmedizin in Form von Biomarkern wie MSI-H und dMMR angeht, um Patienten identifizieren zu können, die aufgrund der genetischen Beschaffenheit ihrer jeweiligen Tumore am wahrscheinlichsten auf Pembrolizumab ansprechen“, sagte Dr. Scot Ebbinghaus, Vice President, Global Clinical Development, bei Merck & Co., Inc. in Rahway, New Jersey, USA (in Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH). „Für Patienten mit Kolorektalkarzinom mit MSI-H/dMMR wurde die Monotherapie mit Pembrolizumab als Erstlinienoption in Europa im Januar 2021 zugelassen. Daran anknüpfend freuen wir uns, dass Pembrolizumab nun zur Behandlung weiterer Tumore mit MSI-H/dMMR bei bestimmten Patienten mit Kolorektal- oder Endometrium-, Magen-, Dünndarm- oder biliärem Karzinom in der zweiten oder einer späteren Linie zugelassen ist.“
„In den beiden Studien, die diese Zulassung unterstützen, zeigte die Pembrolizumab-Monotherapie gute Ergebnisse bei den objektiven Ansprechraten und der Dauer des Ansprechens bei Patienten mit fünf verschiedenen Tumorarten mit MSI-H/dMMR“, so Dr. Aurélien Marabelle, Immunonkologe am Gustave Roussy Cancer Center und Professor für klinische Immunologie an der Universität Paris Saclay. „Die Zulassung von Pembrolizumab in der EU ist ein wichtiger Meilenstein für Patienten mit diesen Tumoren mit MSI-H/dMMR, denen bisher wenige Behandlungsoptionen zur Verfügung standen und die eine schlechte Prognose haben, wenn die Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt wird.“
Diese Zulassung erlaubt die Vermarktung von Pembrolizumab als Monotherapie in allen 27 Mitgliedsstaaten der Europäischen Union (EU) sowie in Island, Liechtenstein, Norwegen und Nordirland.
Auf diese Daten stützt sich die europäische Zulassung
Die Zulassung beruhte auf den Daten der Studien KEYNOTE-164 (NCT02460198) und KEYNOTE-158 (NCT02628067): multizentrischen, nicht randomisierten, unverblindeten, offenen Phase-II-Studien zur Evaluierung von Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit MSI-H oder dMMR.
In die Studie KEYNOTE-164 waren 124 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Kolorektalkarzinom mit MSI-H oder dMMR eingeschlossen, bei denen es nach einer vorherigen Fluoropyrimidin-basierten Therapie in Kombination mit Irinotecan und/oder Oxaliplatin zu einem Fortschreiten der Erkrankung kam. MSD Deutschland hat zu der KEYNOTE-164-Studie 9 Patientinnen und Patienten an 3 Prüfzentren beigetragen, was ca. 7 % der Studienpopulation entspricht.
In die KEYNOTE-158-Studie waren 355 Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierenden soliden Tumoren mit MSI-H- oder dMMR-Defekt eingeschlossen, darunter Endometrium-, Magen-, Dünndarm- oder biliäre Karzinome. MSD Deutschland hat zu der KEYNOTE-158 Studie bisher 20 Patientinnen und Patienten an 3 Prüfzentren beigetragen.
Die Mikrosatelliten-Instabilität oder der MMR-Status wurden prospektiv mittels Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction; PCR) oder Immunhistochemie bestimmt. Die Patienten erhielten Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Gabe bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Patienten ohne Fortschreiten der Krebserkrankung wurden bis zu 24 Monate (bis zu 35 Zyklen) behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studien war die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR). Diese wurde mittels eines verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfprozesses unter Anwendung der RECIST-v1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) beurteilt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte der Studien schlossen die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben ein.
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studien KEYNOTE-164 und KEYNOTE-158
• Kolorektalkarzinom (n = 124) betrug die ORR 34 % (95%-KI: 25,6–42,9), einschließlich einer Rate für das komplette Ansprechen (complete response, CR) von 10 % und einer Rate für das partielle Ansprechen (partial response, PR) von 24 %, bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,3 Monaten (Spanne: 0,1 bis 65,2). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (Spanne: 4,4 bis 58,5+ Monate). Bei 92 % der Patienten, deren Tumoren ein Ansprechen zeigten, hielt das Ansprechen mindestens drei Jahre an.
• Endometriumkarzinom (n = 83) betrug die ORR 51 % (95%-KI: 39,4–61,8), einschließlich einer CR-Rate von 16 % und einer PR-Rate von 35 %, bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,9 Monaten (Spanne: 1,5 bis 64,0). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (Spanne: 2,9 bis 60,4+ Monate). Bei 85 % der Patientinnen, deren Tumoren ein Ansprechen zeigten, hielt das Ansprechen mindestens ein Jahr, bei 60 % mindestens drei Jahre an.
• Magenkarzinom (n = 51) betrug die ORR 37 % (95%-KI: 24,1–51,9), einschließlich einer CR-Rate von 14 % und einer PR-Rate von 24 %, bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,9 Monaten (Spanne: 1,1 bis 66,9). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (Spanne: 6,2 bis 63,0+ Monate). Bei 90 % der Patienten, deren Tumoren ein Ansprechen zeigten, hielt das Ansprechen mindestens ein Jahr, bei 81 % mindestens drei Jahre an.
• Dünndarmkarzinom (n = 27) betrug die ORR 56 % (95%-KI: 35,3–74,5), einschließlich einer CR-Rate von 15 % und einer PR-Rate von 41 %, bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,1 Monaten (Spanne: 4,2 bis 67,7). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (Spanne: 3,7+ bis 57,3+ Monate). Bei 93 % der Patienten, deren Tumoren ein Ansprechen zeigten, hielt das Ansprechen mindestens ein Jahr, bei 73 % mindestens drei Jahre an.
• Biliärem Karzinom (n = 22) betrug die ORR 41 % (95%-KI: 20,7–63,6), einschließlich einer CR-Rate von 14 % und einer PR-Rate von 27 %, bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten (Spanne: 1,1 bis 60,8). Die mediane DOR betrug 30,6 Monate (Spanne: 6,2 bis 46,0+ Monate). Bei 89 % der Patienten, deren Tumoren ein Ansprechen zeigten, hielt das Ansprechen mindestens ein Jahr, bei 42 % mindestens drei Jahre lang an.
Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 7.148 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, Melanom im Tumorstadium III nach Resektion (adjuvante Therapie), nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, klassischem Hodgkin-Lymphom, Urothelkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region, Kolorektalkarzinom, Endometriumkarzinom, Magenkarzinom, Dünndarmkarzinom, biliärem Karzinom, Pankreaskarzinom (keine Zulassung) oder adjuvanter Behandlung des RCC über vier Dosierungen (2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien untersucht. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Pembrolizumab Ermüdung/Fatigue (31 %), Diarrhö (22 %) und Übelkeit (21 %). Die Mehrheit der berichteten Nebenwirkungen unter Monotherapie entsprach Schweregrad 1 oder 2. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen. Unter Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting (n = 1.480) betrug die Inzidenz immunvermittelter Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades 36,1 %, und 8,9 % für Grad 3–5 und im metastasierten Setting (n = 5.375) 24,2 % für jeglichen Schweregrad mit 6,4 % für Grad 3–5. Unter adjuvanter Behandlung wurden keine neuen immunvermittelten Nebenwirkungen identifiziert.
Quelle: MSD Immunonkologie
