Auf dem diesjährigen Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU) wurden erstmals Daten der Studie MAGNITUDE zur Kombination des Poly-(ADP-ribose)-Polymerase-(PARP)-Inhibitors Niraparib und des Androgenbiosynthese-Inhibitors Abirateron plus Prednison bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom vorgestellt [1].
Niraparib plus Abirateron/Prednison zeigte in dieser ersten Interimsanalyse bei Patienten mit Progress ihrer Erkrankung zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die eine Veränderung des HRR-Gens (homologe Rekombinationsreparatur) aufwiesen (HRR-positiv), eine signifikante Verbesserung beim radiografisch progressionsfreien Überleben (rPFS, primärer Endpunkt) gegenüber Abirateron plus Prednison – einem Behandlungsstandard beim mCRPC [1]. Das mediane rPFS war im Verum- gegenüber dem Kontrollarm signifikant um 2,8 Monate verlängert (16,5 vs. 13,7 Monate; p = 0,0217). Das Risiko, einen radiografischen Progress zu erleiden oder zu versterben, wurde um 27 % reduziert (HR [Hazard Ratio] 0,73). Dies ergab eine verblindete unabhängige zentrale Auswertung (BICR) nach einem medianen Follow-up von 18,6 Monaten [1].
In der Subgruppe der Patienten mit einer BRCA1/2-Genveränderung (BReast CAncer 1/2) zeigte sich eine signifikante Verlängerung des medianen rPFS unter Niraparib plus Abirateron/Prednison gegenüber Abirateron/Prednison nach BICR um 5,7 Monate (16,6 vs. 10,9 Monate; p = 0,0014). Das Risiko, einen radiografischen Progress zu erleiden oder zu versterben, wurde in dieser Gruppe nach einem medianen Follow-up von 16,7 Monaten um 47 % reduziert (HR 0,53) [1].
Weitere Endpunkte
Auch bei weiteren Endpunkten zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der Kombination von Niraparib und Abirateron plus Prednison für Patienten mit HRR-Genveränderung gegenüber der Kontrolle. Dies betraf die Zeit bis zur Initiation einer Chemotherapie (HR 0,59; p = 0,0108), bis zur symptomatischen Progression (HR 0,69; p = 0,0444) sowie bis zur PSA-Progression (HR 0,57; p = 0,0001) und die Gesamtansprechrate (Relatives Risiko 2,13; p < 0,001).
Für eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) war der Zeitpunkt der Auswertung noch zu früh. Die Kombination von Niraparib und Abirateron/Prednison zeigte in der Studie keine neuen Nebenwirkungen, die über die bekannten Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen hinaus gingen. Die Lebensqualität blieb im Verumarm erhalten und auf Niveau des Kontrollarms [1].
Drei Studienkohorten
In der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studie MAGNITUDE wurden die Teilnehmer auf HRR-Genveränderungen (ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2) untersucht und hierauf basierend einer von drei Kohorten zugeordnet. HRR-Genveränderungen liegen bei bis zu 30 % der Patienten mit mCRPC vor [1]. Die betroffenen Männer haben häufig einen besonders aggressiven Tumor und eine geringe Chance auf ein Langzeitüberleben, so dass bei ihnen der Bedarf an neuen Therapien hoch ist [2, 3]. Zugleich weisen sie eine Sensitivität gegenüber PARP-Inhibitoren wie Niraparib auf, da die HRR-Genveränderungen eine wichtige Rolle in deren Wirkmechanismus spielen [1]. Kohorte 1 bestand aus 423 Patienten mit einer derartigen HRR-Genveränderung [1].
In Kohorte 2 (n = 233) untersuchten die Studienautoren zudem, ob auch Patienten ohne HRR-Genveränderung von der Kombination aus Niraparib und Abirateron plus Prednison profitieren [1]. Frühere Studien ließen vermuten, dass PARP-Inhibitoren durch die Kombination mit Wirkstoffen, die wie Abirateron gegen den Androgenrezeptor-Signalweg gerichteten sind, auch bei Patienten ohne HRR-Genveränderung wirksam sein könnten [4]. Dies bestätigte sich in der MAGNITUDE-Studie nicht: Aufgrund unzureichender Effekte wurde die Rekrutierung in Kohorte 2 gestoppt und deren Verblindung aufgehoben [1].
In Kohorte 3 erhielten Patienten mit HRR-Genveränderung unverblindet Niraparib und Abirateron als Kombinationspräparat, das sich derzeit in Entwicklung befindet [5].
Literatur:
- Chi K et al. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 12). Abrufbar unter: https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/205328, letzter Zugriff: 23.2.2022 & Oral Presentation
- Castro E et al. Asian J Androl 2012; 14(3): 409–14
- Castro E et al. J Clin Oncol 2019; 37(6): 490-503
- Antonarakis ES. Lancet Oncol 2018; 19(7): 860-61
- NCT03748641
Quelle: Janssen-Cilag GmbH
