MSD Sharp & Dohme GmbH (in den Vereinigten Staaten und Kanada Merck & Co., Inc, mit Sitz in Kenilworth, New Jersey, USA) und Eisai gaben am 29. November 2021 bekannt, dass die Europäische Kommission Pembrolizumab (KEYTRUDA®) in Kombination mit Lenvatinib (LENVIMA®) zugelassen hat: Die Zulassung der Kombination aus Pembrolizumab, dem Anti-PD-1-Antikörper von MSD, plus Lenvatinib, dem von Eisai entwickelten oral verfügbaren Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, betrifft die Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt. In Europa ist dies die erste Zulassung einer Kombination aus einer Immuntherapie und einem Tyrosinkinase-Inhibitor für diese Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom.
Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-775/Studie 309. In dieser Studie zeigte Pembrolizumab plus Lenvatinib im Vergleich zur Monochemotherapie (Doxorubicin oder Paclitaxel nach Maßgabe des Prüfarztes) signifikante Verbesserungen des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) mit einer Reduktion des Sterberisikos um 38 % (Hazard Ratio [HR]: 0,62 [95 %- Konfidenzintervall [KI]: 0,51–0,75]; p < 0,0001) und des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) mit einer Reduktion des Progressions- oder Sterberisikos um 44 % (HR: 0,56 [95 %-KI: 0,47–0,66]; p < 0,0001). Das mediane OS betrug 18,3 Monate (95 %-KI: 15,2–20,5) unter Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 11,4 Monaten (95 %-KI: 10,5–12,9) unter Chemotherapie. Das mediane PFS betrug 7,2 Monate (95 %-KI: 5,7–7,6) unter Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 3,8 Monaten (95 %-KI: 3,6–4,2) unter Chemotherapie. Bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab plus Lenvatinib behandelt wurden, lag die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) bei 32 % (95 %-KI: 27–37) verglichen mit 15 % (95 %-KI: 11–18; p < 0,0001) bei Patientinnen, die eine Chemotherapie erhielten. Patientinnen, die mit Pembrolizumab plus Lenvatinib behandelt wurden, erreichten eine Rate von 7 % für das komplette Ansprechen (complete response, CR) und von 25 % für das partielle Ansprechen (partial response, PR). Im Vergleich dazu erreichten Patientinnen, die eine Chemotherapie erhielten, eine CR-Rate von 3 % und eine PR-Rate von 12 %.
„Diese Zulassung ist eine erfreuliche Nachricht für Patientinnen in Europa. Sie beruht auf der ersten Phase-III-Studie zur Bewertung einer Kombination aus Immuntherapie und Tyrosinkinase-Inhibitor, die verglichen mit einer Chemotherapie ein überlegenes Gesamtüberleben für Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom zeigte.“, sagte Dr. Gregory Lubiniecki, Vice President, Clinical Research von Merck & Co., Inc., Kenilworth, New Jersey, USA (in Deutschland MSD). „Mit der Kombination aus Pembrolizumab und Lenvatinib steht Patientinnen, deren Endometriumkarzinom nach einer Platin-basierten Therapie fortschreitet oder wieder auftritt, unabhängig vom Mismatch-Repair-Status nun eine Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung, die verglichen mit einer Monochemotherapie zu einer Reduzierung des Sterberisikos um 38 % führte.“
„Bis vor Kurzem hatten Frauen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom in Europa eine schlechte Prognose und kaum Behandlungsmöglichkeiten“, sagte Dr. Corina Dutcus, Vice President, Clinical Research, Oncology Business Group bei Eisai Inc. „Die Zulassung von KEYTRUDA® plus LENVIMA® in diesem Setting spiegelt den Fortschritt wider, den wir im Rahmen unserer Zusammenarbeit mit MSD erzielt haben, mit der wir versuchen, Lösungen für Menschen mit schwer zu behandelnden Krebserkrankungen zu entwickeln. Wir danken den Patientinnen, ihren Familien und dem medizinischen Versorgungspersonal, die es möglich gemacht haben, diesen Meilenstein zu erreichen.“
Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib wurde bei 530 Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom untersucht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Hypertonie (63 %), Diarrhö (57 %), Hypothyreose (56 %), Übelkeit (51 %), verminderter Appetit (47 %), Erbrechen (39 %), Ermüdung/Fatigue (38 %), Gewichtsverlust (35 %), Arthralgie (33 %), Proteinurie (29 %), Obstipation, Kopfschmerzen und Harnwegsinfektionen (jeweils 27 %), Dysphonie (25 %), Bauchschmerzen, Asthenie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom und Stomatitis (jeweils 23 %), Anämie (22 %) und Hypomagnesiämie (20 %).
Diese Zulassung erlaubt die Vermarktung von Pembrolizumab plus Lenvatinib in allen 27 Mitgliedsstaaten der EU sowie in Island, Liechtenstein, Norwegen und Nordirland. Pembrolizumab plus Lenvatinib ist jetzt von der Europäischen Kommission für zwei verschiedene Krebsarten zugelassen: für das fortgeschrittene oder rezidivierende Endometriumkarzinom bei Erwachsenen mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt, als LENVIMA® in Kombination mit KEYTRUDA®, und für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen als KISPLYX® in Kombination mit KEYTRUDA®.
Über die Studie KEYNOTE-775/Studie 309
Die Zulassung basiert auf den Daten der KEYNOTE-775/Studie 309 (ClinicalTrials.gov, NCT03517449). Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie in der 827 Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom eingeschlossen wurden, die mit mindestens einer Platin-haltigen Chemotherapie vorbehandelt waren. Die Platin-haltige Chemotherapie konnte im (neo)adjuvanten oder metastasierten Behandlungssetting erfolgt sein. Die Patientinnen konnten insgesamt bis zu zwei Platin-haltige Therapien erhalten haben, sofern eine Therapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlungssetting gegeben wurde. Aus der Studie ausgeschlossen wurden Patientinnen mit Endometriumsarkom, Karzinosarkom, vorbestehender Fistel vom Grad ≥ 3, nicht-kontrolliertem Blutdruck (> 150/90 mmHg), signifikanten kardiovaskulären Beeinträchtigungen oder Ereignissen innerhalb der letzten 12 Monate bzw. Patientinnen mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das OS und das PFS. Das PFS wurde mittels eines verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfprozesses (blinded independent central review, BICR) gemäß RECIST-v.1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) bewertet. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählte die ORR, die mittels BICR gemäß RECIST-v1.1-Kriterien bewertet wurde.
Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 einer der beiden Therapien zugeordnet: Pembrolizumab (200 mg intravenös alle drei Wochen) plus Lenvatinib (20 mg oral einmal täglich) oder einer Therapie nach Maßgabe des Prüfarztes mit entweder Doxorubicin (60 mg/m2 alle drei Wochen) oder Paclitaxel (80 mg/m2 wöchentlich über drei Wochen mit anschließender einwöchiger Pause). Die Behandlung mit Pembrolizumab und Lenvatinib wurde bis zu einem gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definierten, mittels BICR bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder im Falle von Pembrolizumab bis zu einem Maximum von 24 Monaten fortgeführt. Die Gabe von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib konnte bei gemäß RECIST-v1.1-Kriterien definiertem Fortschreiten der Krebserkrankung fortgeführt werden, sofern die Patientin nach Ermessen des Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte und die Behandlung vertragen wurde. Bei insgesamt 121/411 (29 %) Patientinnen unter Pembrolizumab plus Lenvatinib wurde die Studientherapie über das RECIST-v1.1-Kriterien definierte Fortschreiten der Krebserkrankung hinaus fortgeführt. Die mediane Dauer der Therapie nach Fortschreiten der Krebserkrankung betrug 2,8 Monate. Eine Bewertung des Tumorstatus wurde alle 8 Wochen durchgeführt.
Quelle: MSD Sharp & Dohme GmbH
