Wie resistent ein Melanom gegen eine Therapie ist oder wie stark es metastasiert, kann sich selbst bei Zellen aus dem selben Primärtumor unterscheiden. Der Grund ist, dass sich verschiedene Zellen unterschiedlich entwickeln. Ein weitere Problem sind flexible Stoffwechselwege.
Tumorheterogenität und Plastizität sind wesentliche Gründe für Therapieresistenzen oder Progression. „Wir haben im Melanom über die letzte Jahre eigentlich ein gutes Verständnis dafür bekommen, wie Melanome unter der kontinuierlichen Therapie mit zielgerichteten Verfahren sich evolutionär weiterentwickeln“, so Prof. Alexander Rösch, Essen. Für die Entwicklung von Resistenzen spielen das Stroma und der Metabolismus des Tumor eine große Rolle: T-Zellen, neutrophile Granulozyten, auch B-Lymphozyten sind beteiligt, wie Rösch kürzlich publizierte, Fibroblasten und Adipozyten spielen auch eine Rolle. Die Metabolische Symbiose sei besonders interessant, nämlich, wie die verschiedenen Komponenten des Tumorstromas miteinander kommunizieren und wie Metaboliten ausgeschieden und wiederverwertet werden.
Melanomzellen, die den Lactat-Transporter MCT1 exprimieren, nehmen Lactat aus der Umgebung auf, gewinnen daraus Energie, müssen aber mit den gleichzeitig entstehenden reaktiven Sauerstoffspezies umgehen können. Gelingt das, metastasieren die Melanomzellen sehr gut. Blockiert man den Lactat-Transporter, kommt es in der Zelle zu einem Ungleichgewicht, die Tumorzellen geraten in oxidativen Stress und die metastatische Kapazität nimmt ab, nicht aber das Wachstum des Primärtumors. Ein weiteres Beispiel dafür, das metabolische Heterogenität zu unterschiedlichem metastatischem Potenzial führt: Wenn Tumorzellen zuerst lymphogen und sekundär hämatogen metastasieren, ist ihr Potenzial Organmetastasen zu bilden höher, als wenn sie primär hämatogen metastasieren. Das liegt daran, dass in der Lymphflüssigkeit mehrfach ungesättigte Fettsäuren vorkommen, die die Tumorzellen in ihre Membran einbauen und sich so gegen Ferroptose schützen.
Rösch selbst interessierte sich in der Vergangenheit für die metabolische Heterogenität als Treiber von Therapieresistenzen im Melanom und untersuchte Tumorzellen, die langsam proliferieren und die Histondemythlase 5B stark exprimieren (KDM5B+). Diese Zellen sind stark abhängig von der mitochondrialen ATP-Produktion, verbrauchen mehr Sauerstoff und zeigen im Zytosol viele reaktive Sauerstoffspezies. Wurde in den Zellen die oxidative ATP-Produktion gehemmt und die ROS-Produktion gefördert, zeigte sich in einer Studie kein Überlebensvorteil, obwohl die Zellen sensitiv gegen beides sein müssten. Der Grund sind alternative Stoffwechselwege.
Autor: Roland Müller-Waldeck
Quelle: Wissenschaftliches Symposium „Melanom“ im Rahmen der Jahrestagung der DGHO, 1.10.2021
